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JAK/STAT信號(hào)通路|JAK / STAT signal pathway

Janus激酶(JAK)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(STAT)通路對(duì)于細(xì)胞因子受體(識(shí)別特定細(xì)胞因子的30多種跨膜蛋白的超家族)的信號(hào)傳導(dǎo)至關(guān)重要,并且對(duì)血液形成和免疫反應(yīng)至關(guān)重要。規(guī)范的JAK / STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)始于細(xì)胞因子及其相應(yīng)跨膜受體的結(jié)合。然后,活化的JAK會(huì)磷酸化潛在的STAT單體,從而導(dǎo)致二聚化,核易位和DNA結(jié)合。在哺乳動(dòng)物中,有四個(gè)JAK(JAK1,JAK2,JAK3,TYK2)和七個(gè)STAT(STAT1,STAT2,STAT3,STAT4,STAT5a,STAT5b,STAT6)。 JAK是受體亞基的組成部分,幾乎沒(méi)有釋放或交換到細(xì)胞質(zhì)中,因此主要位于質(zhì)膜上。 STAT具有七個(gè)保守特征:N末端結(jié)構(gòu)域(NT),卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域(CC),中央DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DBD),接頭區(qū)域,SH2結(jié)構(gòu)域,后接一個(gè)保守的酪氨酸殘基,以及C端反式激活域(TAD)。 STAT蛋白的JAK磷酸化隨后導(dǎo)致二聚體復(fù)合物的空間重組,并易位至細(xì)胞核。一旦進(jìn)入細(xì)胞核,STAT二聚體就會(huì)通過(guò)NT:NT相互作用而穩(wěn)定下來(lái),并與啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)的串聯(lián)序列元件協(xié)同結(jié)合,從而激活特定基因子集的轉(zhuǎn)錄。 據(jù)報(bào)道,在多種疾病中,包括炎癥,血液惡性腫瘤和實(shí)體瘤中,JAK / STAT途徑均異常激活。最近,發(fā)現(xiàn)人類(lèi)骨髓增生性腫瘤與JAK2的獨(dú)特獲得性體細(xì)胞突變(JAK2 V617F),罕見(jiàn)的外顯子12 JAK2突變或組成性激活野生型JAK2的血小板生成素受體突變有關(guān)。結(jié)果,一些制藥公司已經(jīng)開(kāi)始開(kāi)發(fā)抑制JAK酪氨酸激酶功能的療法。當(dāng)前,幾種靶向JAK的藥物已經(jīng)在臨床中用于治療包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨髓增生性疾病的疾病。

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