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細(xì)胞周期/ DNA損傷|Cell Cycle/DNA Damage

細(xì)胞周期包括許多成功自我復(fù)制所必需的過程,包括DNA合成(S)和有絲分裂(M)階段,這些階段按G1–S–G2–M的順序被間隔期分開。S階段和M階段通常被間隔期分開,稱為G1和G2,當(dāng)細(xì)胞周期的進(jìn)程可以被各種細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)時(shí)。為了從生命周期的一個(gè)階段轉(zhuǎn)移到下一個(gè)階段,一個(gè)細(xì)胞必須通過許多檢查點(diǎn)。在每個(gè)檢查點(diǎn),專門的蛋白質(zhì)確定是否存在必要的條件。通過G1期的進(jìn)展受pRB蛋白的控制,CDKs對(duì)pRB蛋白的磷酸化釋放E2F因子,促進(jìn)向S期的轉(zhuǎn)變。使細(xì)胞分裂的G2/M轉(zhuǎn)變是G1/S轉(zhuǎn)變時(shí)啟動(dòng)細(xì)胞周期的默認(rèn)結(jié)果,許多蛋白質(zhì)如Wee1、PLK1和cdc25參與了這一過程的調(diào)控。最容易理解的檢查點(diǎn)是那些被DNA損傷和DNA復(fù)制問題激活的檢查點(diǎn)。 DNA損傷反應(yīng)(DDR)是一系列調(diào)控事件,包括DNA損傷、細(xì)胞周期阻滯、DNA復(fù)制調(diào)控、修復(fù)或繞過DNA損傷等,以保證基因組的穩(wěn)定性和細(xì)胞的生存能力。當(dāng)染色體僅部分復(fù)制或被雙鏈DNA斷裂(DSB)破壞時(shí),如果細(xì)胞啟動(dòng)有絲分裂,就會(huì)出現(xiàn)基因組不穩(wěn)定。為了防止DNA損傷的細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂,ATR通過刺激Cdk1抑制激酶Wee1和通過Chk1抑制Cdc25C來抑制細(xì)胞周期蛋白B/Cdk1的激活,此外,ATM和ATR還通過磷酸化其他幾種底物來啟動(dòng)DNA修復(fù)。 在癌細(xì)胞中,細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子以及DDR途徑的其他成分被發(fā)現(xiàn)可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受不同的應(yīng)激并促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。因此,直接調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程的細(xì)胞周期蛋白(如cdk)以及檢查點(diǎn)激酶、極光激酶和plk是癌癥治療的有希望的靶點(diǎn)。

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