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蛋白降解靶向聯(lián)合體|PROTAC

PROTAC分子本身包含三個不同的部分:一個與目標蛋白結合的配體,一個與E3連接酶結合的配體,以及連接這兩個配體的連接體。 PrPACS(蛋白水解靶向嵌合體)是雙功能分子,其將靶蛋白與E3泛素連接酶連接到空間接近,以觸發(fā)靶向泛素化和隨后的蛋白酶體降解。有效地將連接酶多泛素化活性重新定向到新的底物蛋白需要形成連接酶:PROTAC:靶三元復合物,這是對降解分子的細胞活性至關重要的中間物種。PROTACs作用方式的一個特點是其亞化學計量催化活性,可降低對目標結合和傳統(tǒng)抑制劑占用的要求。由晶體結構指導設計的新的PROTAC分子顯示了誘導Brd4在其BET家族成員Brd2和Brd3上的細胞耗竭的高度選擇性。
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