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蛋白降解靶向聯(lián)合體|PROTAC

PROTAC分子本身包含三個(gè)不同的部分：一個(gè)與目標(biāo)蛋白結(jié)合的配體，一個(gè)與E3連接酶結(jié)合的配體，以及連接這兩個(gè)配體的連接體。 PrPACS（蛋白水解靶向嵌合體）是雙功能分子，其將靶蛋白與E3泛素連接酶連接到空間接近，以觸發(fā)靶向泛素化和隨后的蛋白酶體降解。有效地將連接酶多泛素化活性重新定向到新的底物蛋白需要形成連接酶：PROTAC：靶三元復(fù)合物，這是對降解分子的細(xì)胞活性至關(guān)重要的中間物種。PROTACs作用方式的一個(gè)特點(diǎn)是其亞化學(xué)計(jì)量催化活性，可降低對目標(biāo)結(jié)合和傳統(tǒng)抑制劑占用的要求。由晶體結(jié)構(gòu)指導(dǎo)設(shè)計(jì)的新的PROTAC分子顯示了誘導(dǎo)Brd4在其BET家族成員Brd2和Brd3上的細(xì)胞耗竭的高度選擇性。
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