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藥物預(yù)測(cè)-宏基因組相互作用：人類(lèi)腸道宏基因組中微生物β-葡萄糖醛酸酶的變化水平
Release Time：2022-01-26藥物預(yù)測(cè)-宏基因組相互作用：
根據(jù)其干擾藥物代謝的能力來(lái)表征腸道微生物群對(duì)于實(shí)現(xiàn)藥物療效和安全性是必要的。盡管藥物-微生物組相互作用的例子有據(jù)可查，但很少有關(guān)于用于系統(tǒng)識(shí)別和表征處理特定類(lèi)別藥物的細(xì)菌酶的計(jì)算管道的報(bào)道。我們研究的目標(biāo)是開(kāi)發(fā)一種計(jì)算方法，該方法編譯其代謝可能受特定類(lèi)別微生物酶影響的藥物，并量化個(gè)體之間這些酶的集體水平的變異性。本論文描述了這種方法，以微生物 β-葡萄糖醛酸酶為例，它可以分解藥物-葡萄糖苷酸結(jié)合物并重新激活藥物或其代謝物。我們確定了 100 種可能被腸道微生物組中的 β-葡萄糖醛酸酶代謝的藥物。這些藥物包括嗎啡、雌激素、布洛芬、咪達(dá)唑侖及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物。通過(guò)序列讀取檔案 (SRA) 獲得的宏基因組數(shù)據(jù)分析表明，男性腸道宏基因組中的 β-葡萄糖醛酸酶水平高于女性，這為基于性別的療效和毒性差異提供了潛在的解釋。幾種藥物，在以前的研究中報(bào)道過(guò)。我們的分析還表明，出生和 12 個(gè)月大的嬰兒腸道宏基因組比其母親的宏基因組具有更高水平的 β-葡萄糖醛酸酶，并且在母乳喂養(yǎng)和嬰兒高膽紅素血癥的背景下討論了這種觀察到的變異性的含義?？傮w而言，盡管本文討論了重要的局限性，但我們的分析為人類(lèi)腸道宏基因組在個(gè)體藥物反應(yīng)變異性中的作用提供了有用的見(jiàn)解。重要的是，這種方法利用公共數(shù)據(jù)庫(kù)中可用的藥物和宏基因組數(shù)據(jù)以及開(kāi)源化學(xué)信息學(xué)和生物信息學(xué)工具來(lái)預(yù)測(cè)藥物-宏基因組相互作用。
介紹：
近幾十年來(lái)，人類(lèi)和環(huán)境宏基因組 [1,2] 的測(cè)序和表征發(fā)生了一場(chǎng)革命，使得識(shí)別可以代謝我們飲食的微生物酶成為可能 [3]。一個(gè)新興的跨學(xué)科領(lǐng)域，稱(chēng)為藥物微生物組學(xué) [4,5]，研究人類(lèi)相關(guān)微生物組對(duì)藥物的影響（例如，微生物酶對(duì)藥物的生物活性、生物利用度和毒性的影響）[6]。了解微生物組在藥物代謝（藥代動(dòng)力學(xué)）中的作用及其對(duì)身體對(duì)這些藥物反應(yīng)的影響（藥效學(xué)）對(duì)于優(yōu)化藥物療效和安全性是必要的。盡管對(duì)處理不同藥物的人類(lèi)酶有系統(tǒng)的描述，但細(xì)菌酶的此類(lèi)信息尚不存在[7]。此外，腸道微生物群失調(diào)和功能障礙可能具有重要意義，因?yàn)槟承┘膊顟B(tài)使患者易發(fā)生與腸道微生物群的主要藥物相互作用，正如最近一項(xiàng)針對(duì)結(jié)直腸癌患者的研究所報(bào)道的那樣 [8]。
通過(guò)尿苷二磷酸 (UDP)-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行的葡萄糖醛酸化是一種主要的代謝途徑，可改善許多藥物的消除 [9]。通過(guò)葡糖苷酸化，許多異生物質(zhì)（如藥物（及其代謝物））與葡糖苷酸形成結(jié)合物，使它們更易溶解，更容易從體內(nèi)清除（圖 1）。另一方面，β-葡糖苷酸酶可以分解這些藥物-葡糖苷酸結(jié)合物，將它們轉(zhuǎn)化回非結(jié)合形式。例如，伊立替康，一種化學(xué)治療劑，會(huì)在人類(lèi)和動(dòng)物模型中引起嚴(yán)重的腹瀉。這種毒性是由于其代謝物 SN-38 通過(guò)細(xì)菌 β-葡糖苷酸酶分解 SN-38-葡糖苷酸結(jié)合物而重新激活 [10,11]。這些信息對(duì)于臨床醫(yī)生預(yù)測(cè)個(gè)體患者的藥物反應(yīng)并相應(yīng)地優(yōu)化藥物劑量非常重要。已經(jīng)針對(duì)相對(duì)較少的個(gè)體（例如，20 名結(jié)腸直腸癌患者 [8] 和 139 名健康志愿者 [12]）研究了個(gè)體腸道中這種酶水平的變異性。在這里，我們以人類(lèi)腸道微生物組中的 β-葡萄糖醛酸酶為例，提出了一種新的計(jì)算方法來(lái)表征和比較不同的人類(lèi)宏基因組攜帶 β-葡萄糖醛酸酶的能力。我們通過(guò)利用公共數(shù)據(jù)庫(kù)以及開(kāi)源化學(xué)信息學(xué)和生物信息學(xué)工具來(lái)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。我們介紹了 100 種藥物，它們的代謝可能受到人體腸道中微生物 β-葡萄糖醛酸酶的影響。他們中的許多人已經(jīng)存在支持這一假設(shè)的證據(jù)。我們能夠產(chǎn)生關(guān)于宏基因組-藥物相互作用的假設(shè)和預(yù)測(cè)，這些相互作用需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)測(cè)試以實(shí)現(xiàn)藥物療效和安全性。
